Sequenziato il genoma della
salamandra messicana: istruzioni per la rigenerazione dei tessuti
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa (ENEA)
È stato sequenziato l’intero
genoma della salamandra Ambystoma mexicanum. Questo genoma, che è il più lungo
mai sequenziato, promette di essere un potente strumento per studiare le basi
molecolari per la ricrescita degli arti e altre forme di rigenerazione. La
neotenia è stata osservata in tutte le famiglie di anfibi urodeli come la
salamandra e l'axolotl (larva di Ambystoma mexicanum) in cui sembra essere un
meccanismo di sopravvivenza solo in ambienti acquatici di montagna e di collina
con poco nutrimento e in particolare con poco iodio. In questo modo le
salamandre possono riprodursi e sopravvivere nella forma piccola e meno
dispendiosa dello stadio larvale, il quale essendo acquatico richiede cibo di
minore qualità e quantità rispetto al più grosso adulto, che è terrestre e
carnivoro. Se le larve di salamandra ingeriscono una sufficiente quantità di
iodio, direttamente o indirettamente attraverso il cannibalismo, rapidamente
iniziano la metamorfosi e si trasformano in forme adulte terrestri più grosse e
con maggiori richieste alimentari.
Un animale neotenico:
L'aspetto bizzarro dell'axolotl è
ascrivibile alla sua biologia; si tratta infatti di una specie neotenica,
ovvero, in grado di raggiungere la maturità sessuale – e quindi di riprodursi –
mantenendo la morfologia larvale senza metamorfosare. È come se una rana
decidesse di restare girino e riprodursi in questo stadio, anziché trasformarsi
in un animale terrestre (seppur fortemente legato all'acqua). Perché l'axolotl
si è evoluto in questo modo? La risposta va ricercata nel suo habitat naturale,
dove il cibo di cui si nutre (pesci e crostacei) può risultare piuttosto
scarso. La forma larvale richiede un minor contributo energetico per
sostenersi, dunque questi animali hanno privilegiato una forma meno dispendiosa
per sopravvivere. Nonostante ciò, nel caso in cui vi fossero particolari
condizioni di stress, magari per mancanza di ossigeno o sovrappopolazione,
anche l'axolotl può effettuare la metamorfosi in animale terrestre.
Riproduzione::
Si riproduce per pedogenesi: “La pedogenesi è una riproduzione per
partenogenesi che si svolge in organismi di sesso femminile che sono ancora
allo stadio giovanile e non completano il loro sviluppo ontogenetico. Questo
comportamento si riscontra in alcuni insetti e, precisamente, in Ditteri Cecidomiidi
e Coleotteri Micromaltidi”.
Le larve prodotte in un primo tempo non
porteranno a individui maturi, solamente da larve venute fuori da una seconda
riproduzione si avranno individui adulti.
Rigenerazione dei tessuti:
Se danneggiato, questo animale è
capace di rigenerare senza cicatrici arti, polmoni, midollo spinale e persino
parti del cervello. Sembra che questa caratteristica molto particolare derivi
da delle cellule molto simili a quelle staminali adulte presenti nei mammiferi.
Il segreto della rigenerazione:
Gli anfibi sono noti per essere i
vertebrati con le migliori capacità di rigenerazione, ma l'axolotl è un vero e
proprio ‘campione'. Può infatti ricreare velocemente e senza cicatrici
interi organi, arti, il midollo spinale, vari tessuti e persino parte del
cervello, se asportati. Non è un caso che si tratti di un organismo modello
utilizzato di frequente nella sperimentazione. Le sue capacità rigenerative
sono così efficaci che non rigetta i trapianti di tessuti prelevati da altri
esemplari, inoltre può persino sviluppare un numero superiore di zampe e teste,
che ne aumentano l'appeal in ambito collezionistico. Tra i tetrapodi esistenti,
le salamandre (Ordine Urodela) sono gli unici organismi che hanno la capacità
di rigenerare completamente gli arti e la coda. Studi molecolari hanno rilevato
che la capacità rigenerativa è evolutivamente e meccanicisticamente collegata
con il modello di sviluppo degli arti che nelle salamandre differisce da quello
di tutti gli altri tetrapodi attuali, ma che, come indicato dai dati fossili,
era la condizione ancestrale degli anfibi vissuti oltre 300 milioni di anni fa
(Pikaia ne ha già parlato qui). Tale caratteristica poi si è persa almeno una volta nel lignaggio
che porta agli amnioti. A causa di queste peculiarità, le
salamandre sono utilizzate come preziosi modelli biologici per gli studi sullo
sviluppo la riprogrammazione nucleare, la rigenerazione e l’evoluzione.
Tra
le salamandre, la specie modello per eccellenza, utilizzata in laboratorio da
più di 150 anni, è Ambystoma mexicanum (comunemente chiamata axolotl) che può
far ricrescere entro poche settimane un arto completo di ossa, muscoli e nervi
nei punti giusti e, ancora più affascinante, può riparare il midollo spinale e
il tessuto retinico.
Per studiare la biologia
cellulare e molecolare della rigenerazione degli arti e del midollo spinale in
A. mexicanum e come questi meccanismi si sono evoluti, un gruppo di ricerca
internazionale che fa capo a Elly Tanaka dell’Istituto Max Planck di biologia e
genetica cellulare molecolare (MPI-CBG) di Dresda, ha sviluppato un ampio kit di
strumenti molecolari che ha permesso loro di identificare le cellule staminali
responsabili del processo di rigenerazione e i segnali che guidano il processo.
Però per studiare la regolazione
e l’evoluzione dei geni che controllano questo processo ,e scoprire perché esso
è così limitato nella maggior parte delle specie, era necessario aver accesso
alle informazioni contenute nel genoma. Finora era disponibile solo il genoma
di un’altra salamandra, Pleurodeles waltl, che, al contrario di axolotl, compie sempre la metamorfosi in
animale adulto, e attiva un modello di rigenerazione tissutale diverso. Il
genoma di A. mexicanum non era mai stato sequenziato completamente a causa
delle difficoltà tecniche legate alle sue dimensioni: con 32 miliardi di paia di basi,
è più di quasi un terzo più grande di quello di P. waltl (20 miliardi di basi) e più
di dieci volte più grande del genoma umano e la grande quantità di sequenze
ripetute al suo interno creava notevoli difficoltà nella fase di assemblaggio
effettuato con le tradizionali metodiche bioinformatiche. Recentemente,
Tanaka e colleghi sono riusciti ad ottenere la prima mappatura completa del
genoma di A. mexicanum e i primi risultati dell’analisi sono stati pubblicati
su Nature. Il sequenziamento genico si basa sulla possibilità frazionare l’intero
genoma in frammenti casuali lunghi poche decine di basi che possono essere
copiati migliaia di volte in maniera precisa ed efficiente. Come in un puzzle.
La sequenza completa si ricostruisce poi “allineando” i frammenti che hanno la
stessa sequenza alle estremità. Questo tipo di metodica è generalmente molto
efficiente ed affidabile, ma può generare errori e “buchi” nell’allineamento
delle regioni geniche che presentano la stessa sequenza ripetuta più volte,
come nel caso di A. mexicanum.
Per ovviare a questo problema, il
gruppo di ricerca di Tanaka ha sequenziato il genoma di A. mexicanum due volte:
una volta partendo da frammenti corti, e un’altra volta partendo da frammenti
più lunghi, per inglobare le sequenze ripetute e fornire una sorta di
“impalcatura” su cui poi allineare i frammenti corti. Per assemblare i diversi
tipi set di sequenze ottenuti i ricercatori hanno anche sviluppato un nuovo
algoritmo (chiamato MARVEL).
Le prime analisi sul genoma di A.
mexicanum così assemblato hanno evidenziato alcune caratteristiche che sembrano
indicare in cosa consista la sua unicità.
Una prima sorpresa è stata la
scoperta che un gene essenziale per lo sviluppo chiamato PAX3 è completamente
assente dal genoma di A. mexicanum e le sue funzioni sono state rilevate da un
altro gene chiamato PAX7. Entrambi i geni giocano un ruolo chiave nello
sviluppo muscolare e neurale di tutti i vertebrati. I ricercatori hanno poi
identificato alcuni geni che sembrano essere esclusivi di A. mexicanum e delle
altre specie di anfibi capaci di qualche forma di rigenerazione ed hanno
scoperto che tali geni sono espressi specificatamente nel tessuto rigenerante
degli arti. Il sequenziamento poi ha permesso di stabilire che le grandi dimensioni
del genoma di questa specie di salamandra sono dovute all’aumento delle
sequenze di retrotrasposoni LTR, cioè di dei frammenti di DNA capaci di
trascriversi autonomamente in un intermedio a RNA e conseguentemente replicarsi
in diverse posizioni all’interno del genoma.
Un’altra particolarità che ha
destato l’interesse dei ricercatori è stato notare che, in contrasto con
l’espansione delle dimensioni degli introni (cioè le regioni non codificanti)
della maggior parte dei geni, in A. mexicanum i geni (come per esempio HOXA)
che sono coinvolti alla rigenerazione degli arti tendevano ad avere introni di
dimensioni simili a quelle degli altri vertebrati. Questa caratteristica
potrebbe essere il risultato di una selezione positiva che manterrebbe stabile
la lunghezza dei geni responsabili della rigenerazione, forse per renderne più
veloce ed efficiente la trascrizione. Queste sono solo le prime informazioni
che il sequenziamento di A. mexicanum ha rivelato. Ora questa potente risorsa
per comprendere i meccanismi di rigenerazione è a disposizione dei ricercatori
tutto il mondo.
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