NONOSTANTE LE FALSE E DISTORTE INFORMAZIONI CHE SI TENTA DI VEICOLARE TRAMITE UN SEMPRE PIU' DEBOLE SENSO COMUNE, IL METODO DI BELLA SI STA CONFERMANDO CURA EFFICACE E SICURA CONTRO IL CANCRO.
GLI STUDI CLINICO-SCIENTIFICI LO CONFERMANO PREPOTENTEMENTE.
MLR
Il Metodo Di Bella
(DBM) nel trattamento delle neoplasie prostatiche
Vi proponiamo il testo integrale dell'ultimo
lavoro a cura della Fondazione, e pubblicato questo mese sulla rivista Neuro
Endocrinology Letters (Neuroendocrinology Letters Volume 34 No. 6 2013)
(VERSIONE IN ITALIANO - solo testo senza tabelle e figure)
Il Metodo Di Bella (DBM) nel trattamento delle neoplasie
prostatiche: un report retrospettivo preliminare di 16 pazienti e revisione
della letteratura
ABSTRACT:
Scopo: Valutare la risposta obiettiva e la sicurezza della
somministrazione combinata di Somatostatina, Melatonina, retinoidi, Vitamina
D3, agonisti dopaminergici e bassi dosi di ciclofosfamide associati al blocco
ormonale su pazienti con diagnosi istologica di adenocarcinoma (Pac)
Materiali e Metodi:
E' stata retrospettivamente visionata la documentazione clinica di 30
pazienti con adenocarcinoma prostatico
non invasivo e metastatico giunti presso la Fondazione; ai quali è stato
somministrato il trattamento multimodale di prima linea.
Risultati: 16 pazienti hanno soddisfatto i criteri di
valutazione. Età mediana di 64 anni. Stadio della malattia: 8 pazienti (50%) in
stadio II. Per lo stadio di malattia disseminata (Stadio IV), ossa e linfonodi
costituivano le sedi metastatiche. Complessivamente, è stata osservata una
risposta obiettiva globale (OR) [Risposta completa (CR) + Risposta Parziale
(PR)] nel 69 % dei pazienti, con un 80 % di beneficio clinico obiettivo
[CR+PR+SD] (Table 3). Per quanto concerne il gruppo i malattia locale, è stata
riscontrata una risposta obiettiva OR nell' 87,5 % dei pazienti (7 casi; 53-98;
95% IC), con CR nel 62,5 % dei casi (5 casi, 31-86; 95% CI). Per i pazienti con
malattia metastatica, la OR è stata del
50 % (4 casi; 21-78; 95% CI), con una CR nel 20% dei casi (2 casi) e 75
% di beneficio clinico.
Conclusioni: Il presente studio preliminare mostra come i pazienti
affetti da forme precoci e disseminate di adenocarcinoma, se non
precedentemente trattate da approcci chirurgici e/o chemio-radioterapici,
possono avere un più che positivo beneficio clinico con il protocollo che il
MDB prevede in queste neoplasie. Ulteriori studi clinici sono fortemente
raccomandati
Key Words: Prostate
Cancer,somatostatin/octreotide; melatonin;retinoids; vitamines E, D3, C;
Bromocriptin; Cabergoline, androgen deprivation
INTRODUZIONE:
Le principali strategie terapeutiche per la cura del tumore
della prostata si avvalgono essenzialmente dell'utilizzo della chirurgia
(laparoscopia e/o prostatectomia), della chemioterapia e dell'impiego di
radiazioni (external beam radiation e/o brachiterapia LDR e HDR, IMRT), sovente
associati alla ormono-terapia (LH-RH agonisti, antiandrogeni). Sebbene questi
trattamenti abbiano ottenuto risultati discreti in termini di sopravvivenza,
l'efficacia antitumorale non raramente risulta limitata a remissioni, mentre le
guarigioni reali, stabili, sono sensibilmente più ridotte. Ciò è dovuto
principalmente per l'elevata eterogeneità clonale del tumore che conferisce una
minore responsività ai trattamenti; nonchè per la complessità dei segnali cellulari,
anche a seguito della introduzione di nuove molecole antitumorali introdotte
nell'ultima decade. Infatti, dato che lo spegnimento di un solo fattore causale
(come l'androgeno), o di un unico target per mezzo di singoli anticorpi
monoclonali di ultima generazione non può ovviamente eradicare una complessa
patologia multifattoriale come il cancro, sono recentemente valorizzati e
applicati alcuni meccanismi concetti della strategia del Metodo Di Bella (Di
Bella Method, MDB) tra i quali l'uso combinato di molteplici agenti a
"bersaglio molecolare". Stanno incrementandosi le ricerce che
confermano le basi biochimiche e le risposte cliniche di tali concetti
terapeutici. Tra questi, specialmente nella ricerca di base, sta emergendo con
chiara e assoluta evidenza il cruciale ruolo oncogeno ubiquitario e interattivo
dell'ormone della crescita (GH) e della Prolattina (PRL), in ogni neoplasia.
Questi increti ipofisari intervengono pertanto anche sullo sviluppo e nel
differenziamento delle neoplasie prostatiche. Studi preclinici e clinici
confermano e valorizzano l'impiego dei rispettivi inibitori della crescita
neoplastica documentando ampi benefici in termini di risposta e
sicurezza/tollerabilità. Nel presente studio si riportano i risultati
preliminari relativi alla somministrazione di molecole biologiche del MDB su 20
pazienti affetti da neoplasia prostatica locale e metastatica
MATERIALI E METODI:
Criteri di Scelta del Paziente. Sono stati valutati
esclusivamente i pazienti con una diagnosi di carcinoma prostatico e con le
caratteristiche di malattia misurabile in accordo con il RECIST. Tutti i
pazienti, dopo consenso informato, hanno accettato la somministrazione del
trattamento biologico come terapia di prima linea.
Il campione di pazienti sopra-menzionato è stato altresì
suddiviso in due gruppi:
Gruppo A: pazienti in stadio di Ca prostatico locale/non
invasivo (Stadio II: pT2, N0,M0)
Gruppo B: pazienti in stadio di Ca prostata metastatico
(Stadio IV: qualunque pT, qualunque N, M1)
Trattamento. Tutti pazienti hanno ricevuto una combinazione
giornaliera di Somatostatina (SST), Melatonina (ML), Retinoidi solubilizzati in
Alfa Tocoferile Acetato, agonisti dopaminergici, inibitori androgenici e
dosaggi minimali di ciclofosfamide. Nel dettaglio, sono state somministrate
nelle seguenti modalità: soluzione di acido retinoico tutto trans (ATRA,
1543488.372 UI), axeroftolo palmitato (909000 UI), betacarotene (3334000 UI) in
alfa tocoferile acetato(1000000 UI), in rapporto stechiometrico di 1:1:4:2;
dosaggio graduale ; in concomitanza con diidrotachisterolo
(colecalciferolo-Vit.D3,ATITEN©; 15200 UI). Somatostatina: somministrazione
scalare; 1 mg nella prima settimana, incrementando di 1 mg ogni settimana fino
a 3 mg al 21° giorno di trattamento.Tetracosactide (Synachten® - ACTH di
sintesi) con monitoraggio frequente di pressione e glicemia; 0,25 mg 2 volte la settimana intramuscolo; octreotide
LAR (a lento rilascio) da 20 mg ogni
mese intramuscolo; melatonina da 5 mg per os: 10 mg distribuiti al mattino, a
mezzodì, la sera ai pasti e 40 mg prima di coricarsi (dosaggio giornaliero
cpmplessivo = 70 mg); Cabergolina (Parlodel ®)0,25 mg per os a mezzodì (mezza
compressa da 0,5 mg) 2 volte la settimana;Bromocriptina® (2,5 mg) per os
compressa mattino e sera; Ciclofosfamide ® (50 mg) per os, dosaggio
graduale:iniziare con 1 compressa al dì, dopo una settimana 1 mattino e sera;
Acido Ascorbico (Vit C) per os, dosaggio graduale: 1/2 cucchiaino (40000 UI) in
un bicchiere d'acqua mezzodì e sera durante il pasto con 500 mg di calcio-ione nello stesso bicchiere;Taurina (500 mg)una
capsula mattino e sera; Condroitinsolfato (500 mg) una capsula mattino mezzodì
e sera ai pasti; Intrafer®20 gocce al pasto principale; Calciolevofolinato22 mg
una cps al giorno. Maggiori dettagli inerenti alle modalità di
somministrazione, concentrazioni e rispettive posologie sono illustrati nella
tabella (Tab5).
Valutazione della risposta al trattamento delle lesioni
target (Efficacia): Metodi Statistici e
Analitici: criteri di valutazione alla risposta obiettiva fanno
riferimento alle linee guida adottate dalla World Health Organization (WHO
handbook) e dai tassi di risposta Response Evaluation Criteria In Solid Tumors
(Patrick T et al, 2000). Questi sono classificati in: Risposta Globale (OR);
Risposta Completa (CR); Risposta Parziale (PR); Malattia Progressiva (P);
Malattia Stabile (SD), espressi come frequenza assoluta (n), relativa (%), ed
intervallo di confidenza del 95% (95% CI).
Valutazione della Sicurezza e della Tossicità. Per la
valutazione della tossicità sono stati considerati esclusivamente gli eventi
avversi potenzialmente correlabili al trattamento (gradi di correlazione:
possibile, probabile o certo, espressi come frequenza assoluta (n), relativa
(%), ed intervallo di confidenza (CI) al 95%).
Questo studio è stato condotto in accordo con le direttive
stabilite dalla Dichiarazione di Helsinki. Tutti i pazienti hanno pertanto dato
il proprio consenso informato per la raccolta e supervisione dei dati clinici.
RISULTATI:
E' stato somministrato il MDB come trattamento di prima
linea su un totale di 30 pazienti giunti presso la nostra Fondazione per un
periodo di oltre 5 anni. I pazienti sono stati monitorati dal 2009 al 2012
(mediana di follow-up di 16 mesi, min 5, max 37). Di questi, 16 hanno hanno
rispettato i criteri di eleggibilità ed è stata pertanto retrospettivamente
visionata la documentazione. Per quanto concerne i pazienti esclusi (14), 8 di
questi non erano in possesso di alcuna diagnosi isologica mentre 6 pazienti non
hanno seguito il regime in maniera continua (vedi Diagramma di flusso). La
tabella 1 mostra le caratteristiche cliniche dei pazienti al momento della
prima visita: età mediana di 64 anni (range 40-74 anni), stadio della malattia=
grado 6 e 7 (gleason Score) nel 37.5 % e 62.5% rispettivamente. Il principale
istotipo delle lesioni primarie è stato Adenocarcinoma prostatico (Pca) mentre
ossa e linfonodi costituivano le principali sedi metastatiche.
Complessivamente, è stata osservata una risposta obiettiva globale (OR)
[Risposta completa (CR) + Risposta Parziale (PR)] nel 69% dei pazienti ( 11 Casi, 44-86; 95% IC),
con una Risposta Completa pari al 44 %
(7 casi; 23-67; 95% CI). In
aggiunta, l' 87.,5 % (14 casi; 57-93; 95% CI) dei pazienti ha ottenuto un
beneficio clinico obiettivo [CR+PR+SD] (Table 3). Gruppo A (Early Prostate Cancer, T2, MDB first
line, NA= 8). E' stato riscontrata una risposta obiettiva OR (CR+PR) nel
87,5 % dei pazienti (7 casi; 41-93; % CI), con una CR nel 62.5 % dei casi (n=5,
21-79; 95% IC). Gruppo B (Metastatic Prostate Carcinoma, T2, MDB second Line,
NB=8). Per i pazienti in stato di malattia metastatica, la OR (CR + PR) è stata
del 50 % (4 casi; 22-79; 95% CI) dei
pazienti, con una CR nel 25% dei casi (2 casi, 7-59; 95% IC). Sei (6) pazienti
(75 %) ha ottenuto un beneficio clinico [CR+PR+SD].
Valutazione della sicurezza
I fenomeni transitori più frequenti di tossicità (grado II)
sono stati i seguenti:
Tossicità ematologia (leucopenia leggera 61.5 %), tossicità
gastrointestinale (Nausea, 30%), e stanchezza (8%). Una riduzione, sospensione
o discontinuità del tattamento a causa di tossicità si è resa necessaria in
pazienti con leucopenia (sospensione della ciclofosfamide sino al ripristino
dei valori), e nei fenomeni gastrointestinali.
DISCUSSIONE:
Razionale del trattamento e discussione dei dati preliminari
La maggior comprensione delle basi biologiche e fisiologiche
della eziopatologia del cancro ha portato gradualmente verso l'identificazione
di nuovi segnali molecolari coinvolti nei molteplici e complessi segnali
cellulari ed alla formulazione di nuove strategie sempre più mirate per il
trattamento dei tumori ormono-dipendenti (seno e prostata). E' ben noto come
meccanismi di crescita cellulare del tumore della prostata si basino
principalmente sull'azione androgenica e sulla concomitante
produzione/secrezione neuroendocrina, con speciale riferimento al ruolo di
altri fattori di crescita (Growth Factors, GF), rilasciati sia al livello
dell'asse ipotalamo-ipofisario (Growth Hormone Release Hormone, GHRH; GH e PRL) che sistemico. In tal senso sono
stati valutati agonisti e antagonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone
luteinizzante (LHRH), antagonisti della bombesina/peptidi di rilascio della
gastrina, ormoni del rilascio del'ormone della crescita (GHRH) nonchè gli
analoghi della somatostatina ed agonisti dopaminergici. Malgrado il loro
impiego nella pratica clinica sia limitato ai tumori Neuroendocrini, emergono con crescente evidenza in letteratura dati significativamente
importanti relativi sia alla lorio espressione che geniche che localizzazione
immunoistochimica recettoriale su svariati tumori Neuroendocrini: risultati
sovrapponibili sono stati ottenuti anche per il Peptide Intestinale Vasoattivo
(VIP), bombesina (BN) e somatostatina (SSTR), la cui espressione è stata
riscontratta sia nelle differenti forme di cancro della prostata (Pca) che
sulla sua forma precursore (HGPIN) ed epitelio normale (Nep). Similmente, sono
stati evidenziati significativi risultati per tutte le forme tumorali che
esulano dal conteso NE, a ulteriore conferma del razionale del trattamento
multi terapico MDB con analoghi della
somatostatina in combinazione con molecole ad attività citostatica e differenziante
impiegati nel contesto di una "terapia
biologica a bersaglio recettoriale" nei confronti del fenotipo
neoplastico. Tale strategia estendende la sua azione anche alle differenti
stazioni dell'asse ipotalamo-ipofisario-epatico e non si limita alla semplice
attivazione diretta del pathway antiproliferativo. Infatti l'altro fondamentale
meccanismo antitumorale, indiretto, si realizza attraverso la riduzione della
biodisponibilità del GH, dell'IGF-I di derivazione epatica e di tutti i
GF, tutti GH dipendenti, rilasciati nel
microambiente tumorale responsabili del fenomeno della progressione tumorale,
quale motilità cellulare, metastasi ed eterogeneità clonale. La ridotta
biodisponibilità del GH inibisce pertanto l'angiogenesi neoplastica regolando negativamente i fattori
di crescita sinergici con le molecole
promotrici dell'angiogenesi, e quelli modulanti il microambiente sistemico
tumorale con rilevante efficacia antiblastica. E' stato inoltre osservato come
questa multiterapia biologica ripristini
altresì la responsività dei tessuti verso gli antiandrogeni, ottenendo pertanto
delle risposte cliniche obiettive. Parallelamente, è stato confermato un ruolo cruciale dei recettori D2R sia nel
controllo diretto della crescita cellulare che nella interazione
antiproliferativa con la somatostatina: il loro pathway di proliferazione viene infatti significativamente inibito
quando questa particolare sottoclasse di recettori viene attivata in maniera sinergica in associazione
con la sottoclasse 5 dei recettori della SST (SSTR5). La stessa deprivazione degli androgeni
favorisce una sovraregolazione dei recettori SSTR per la Somatostatina,
aumentando pertanto la probabilità di risposta positiva (Mazzucchelli et al,
2011). Anche un altro componente del MDB, la vitamina E, incrementa
l'espressione recettoriale della somatostatina con evidenti effetti
antiproliferativi. Le proprietà citostatiche della SST nella prostatata sono mediate nel loro pathway dalle fosfotirosine
fosfatasi SHP-1, presenti nella cellule della prostata. Questi dati
suggeriscono un' interazione recettoriale dinamica indotta dai ligandi
Somatostatina e Dopamina, che potrebbe essere basilare per una marcata azione
antitumorale (Zapata PD et al, 2009). Lo stesso aumento della responsività alle
forme refrattarie è da ricondurre alle ormai
note proprietà antitumorali di
Melatonina (ML), retinoidi (ATRA, Beta-carotene) e Vitamina D3: la melatonina
(ML) possiede molteplici proprietà antiproliferative, promuove il
differenziamento cellulare verso il fenotipo neuroendocrino (controllo epigenetico),
quest'ultimo caratterizzato da una crescita di tipo androgeno-dipendente ( Shiu
SY et al, 2010). Il differenziamento
cellulare promosso dalla melatonina non è mediato dalla sola attivazione della
PKA (sebbene questa aumenti, in uno stato transitorio, i livelli del messaggero
cAMP) . La melatonina influenza marcatamente lo stato proliferativo delle
cellule tumorali prostatiche. Insieme ai dati precedenti, i presenti risultati
indicano il sinergismo antiproliferativo tra la melatonina e la androgen
deprivation nei tumori sensibili agli androgeni. Questa duplice azione del
segale antiproliferativo suggerisce la mediazione della via recettoriale MT1
verso una sottoregolazione del segnale AR-dipendente ed a una sovraregolazione
della proteina p27. Pertanto, i cambiamenti fenotipici causati dal tattamento
cronico di questo indolo, rendono le
cellule maggiormente responsive all'azione di citochine (TNF-alfa e il TRAIL)
SST, antagonisti androgenici nonchè ad alcuni componenti chemioterapici, se
somministrati a basse dosi (chemioterapia metronomica) .
Un importante contributo viene fornito il colecalciferolo,
agente attraverso i proprio recettore nucleaei (VDR).
E'da ben noto che questo tipo di pro-ormone liposolubile
esercita diverse attività oncosoppressive, anche interagendo con gli altri
componenti della multiterapia nell'inibire la proliferazione delle cellule
tumorali e in innescando la cascata dell'apoptosi, differenziazione, riduzione
della invasione cellulare, l'angiogenesi
e la migrazione / invasione (inibizione extracellulare / gene down-regulation
delle Matrix metalloproteinasi MMP e l'espressione di molecole di adesione
della membrana cellulare e promozione dell'adesione cellulare attraverso un
aumento dell'espressione di E-caderine, regolazione della chemiotassi di
aderenza celle verso la circolazione sanguigna, considerando un effetto
antimetastatico) sia in vitro che in vivo (Yin et al. 2009). Inoltre, la
sintesi delle prostaglandine e il segnale / b-catenine Wnt sono influenzati
anche dalla vitamina D3 ed analoghi
Infine, I retinoidi costituiscono una famigia di composti
organici che vengono impiegati per il trattamento di svariate patologie,
comprese numerose forme di neoplasie ematologiche. I retinoidi sono
fondamentali per il normale sviluppo della prostata e regolano negativamente la
crescita di svariate linee cellulari tumorali prostatiche così come la
progressione in vivo [ref]. Tra questi, l'acido retinoico tutto trans (ATRA) è
stato largamente studiato, mostrando una spicctata attività differenziante. Uno
dei meccanismi d'azione consiste nella riduzione dei processi di metilazione
(modulazione epigenetica) a livello dei geni HOX (HOXB3) e nella regolazione
della formazione delle giunzioni gap nelle cellule di tumore alla prostata androgeno
responsive). Complessivamente, numerose ricerche in vivo ed in vitro dimostrano
come l'ATRA rallenti la proliferazione cellulare tumorale, inducendo l'apoptosi
(abbattimento della espressione di suvivina).
Uno dei meccanismi antitumorali , è rappresentato della regolazione selettiva (p21 e p27) con cui
l'ATRA è in grado di inibire i processi proliferativi tipici del cancro prostatico. Dato che i retinoidi
agicono inducendo il differenziamento cellulare e la maturazione, risulta
chiaro come il loro impiego possa rivelarsi verosimilmente utile nella
reversione della patogenesi neoplastica. Altri recenti bersagli molecolari
includono i recettori ai retinoidi (RAR e RXR), dei glucocorticoidi (GR), degli
estrogeni (ER) ed i recettori attivati dai perossisomi (PPAR).
CONCLUSIONI:
I nostri risultati preliminari, sebbene la fase di inferenza sia stata
effettuata a partire da un numero relativamente basso di soggetti, suggeriscono
come gli individui affetti da neoplasia prostatica, sovente in condizioni metastatiche
e poco responsivi alla terapia ormonale, possano ottenere dei risultanti
incoraggianti con la combinazione di farmaci biologici. Poichè i risultati
relativi agli approcci chirurgici - radioterapici sono discordanti, suggeriamo
ulteriori indagini cliniche per l'impiego in prima linea del suddetto
trattamento e il suo possibile impiego nella pratica clinica oncologica.
LA VERA STORIA EVOLUTIVA DELL'UOMO E' COME CI HANNO SEMPRE RACCONTATO? OPPURE E' UNA STORIA COMPLETAMENTE DIVERSA?
"L'UOMO KOSMICO", TEORIA DI UN'EVOLUZIONE NON RICONOSCIUTA
DI MARCO LA ROSA
E' UN'EDIZIONE OMPHILABS
ACQUISTABILE DIRETTAMENTE DAL SITO OMPHILABS ED IN LIBRERIA
http://www.omphilabs.it/prod/L-UOMO-KOSMICO.htm
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